[Hub of Talents/Knowledge] Module 7 Vaccine Development and investigator responsibility (note)

เป็นการเรียนแบบออนไลน์ ขอทุนร่วมกันระหว่างสถาบัน เข้าใจว่าเป็นการขอ hub of talents ซึ่งมีอยู่หลาย ๆ talents ที่เคยเห็น และได้ฟัง คือ CCA และ immunotherapy

More information: https://hubs.nrct.go.th/list-hub-of-talents-and-knowledge/

ส่วน hub นี้จะเกี่ยวข้องกับ Clinical research ซึ่งนักวิเคราะห์ก็บอกว่า ปทท เราเหมาะ เพราะมี pool ของคนที่จะ enroll เข้าค่อนข้างเยอะ บุคลกรทางการแพทย์ก็เก่ง เหลือแต่เพียงทำให้ได้มาตรฐาน และเป็นระบบมากขึ้น เพื่อที่จะขยายฐานการทำได้กว้างขึ้น

Hub of Talents for the Development of Clinical Research Professionals

ศูนย์รวมผู้เชี่ยวชาญเพื่อการพัฒนาศักยภาพบุคลากรวิจัยทางคลินิก 

 https://www.hubclinicalresearch.com/

Module 7 Vaccine Development and investigator responsibility

เนื้อหาออกเป็น 2 ส่วนหลัก คือ 

• กระบวนการพัฒนาวัคซีน (Vaccine Development)
• ความรับผิดชอบของนักวิจัย (Investigator Responsibility)

ตามหลักเกณฑ์มาตรฐาน โดยมีสาระสำคัญโดยละเอียดดังนี้

ส่วนที่ 1: การพัฒนาวัคซีน (Vaccine Development)

การพัฒนาวัคซีนเริ่มจากการวิจัยพื้นฐาน (Basic Research) เพื่อค้นหา Antigen และผ่านกระบวนการ Non-clinical (ในสัตว์ทดลอง) เพื่อดูความปลอดภัย (Safety) และความเป็นพิษ (Toxicity) ก่อนจะเข้าสู่การทดลองในมนุษย์ (Clinical Trial) ซึ่งแบ่งเป็น 4 ระยะ,

1.  ระยะที่ 1 (Phase 1 - First time in human):

• เป้าหมายหลัก:เน้นเรื่องความปลอดภัย (Safety) และการทนต่อยา (Tolerability) เป็นหลัก รวมถึงดูเภสัชจลนศาสตร์ (PK/PD)
• กลุ่มตัวอย่าง: มักเป็นคนสุขภาพแข็งแรง (Healthy volunteers) จำนวนไม่มาก อาจเป็นผู้ใหญ่หรือวัยรุ่น การศึกษาอาจเป็นแบบ Open label หรือมีการสุ่มเปรียบเทียบ

2.  ระยะที่ 2 (Phase 2 - Therapeutic Exploratory):

• เป้าหมายหลัก: ดูการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน (Immunogenicity) และแนวโน้มของประสิทธิผล (Potential Efficacy) รวมถึงการหาขนาดที่เหมาะสม (Dose finding) ว่าปริมาณยาเท่าใดที่ได้ผลดีที่สุดหรือร่างกายทนได้สูงสุด,
• รูปแบบ: เป็นการพิสูจน์แนวคิด (Proof of Concept) และเริ่มใช้กลุ่มตัวอย่างที่ใหญ่ขึ้น

3.  ระยะที่ 3 (Phase 3 - Pivotal/Confirmatory):

• เป้าหมายหลัก: ยืนยันประสิทธิผล (Efficacy) และความปลอดภัยในประชากรกลุ่มใหญ่ (หลักพันถึงหลักหมื่นคน) เพื่อนำข้อมูลไปขอขึ้นทะเบียน (Registration),,
• รูปแบบ:มักเป็น Randomized Double-Blind Study และมีการทำในหลายศูนย์วิจัย (Multicenter)

4.  ระยะที่ 4 (Phase 4 - Post-licensure):

• เป้าหมายหลัก: การติดตามหลังวัคซีนออกสู่ตลาด เพื่อดูความปลอดภัยในระยะยาว ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจริง (Real world effectiveness) หรือการศึกษาในกลุ่มประชากรพิเศษ,
• กรณีวัคซีนโควิด-19: ปกติการพัฒนาวัคซีนใช้เวลา 10-15 ปี แต่ช่วงโควิดสามารถร่นระยะเวลาเหลือเพียง 1 ปีครึ่ง โดยใช้วิธีรวบขั้นตอน (Short phase) และอาศัยองค์ความรู้เดิมที่มีอยู่ แต่ยังคงให้ความสำคัญกับความปลอดภัยสูงสุด ไม่มีการลดมาตรฐานเรื่อง Safety

ความรับผิดชอบของนักวิจัย (Investigator Responsibility)

ส่วนนี้เน้นหลักเกณฑ์ GCP (Good Clinical Practice) ซึ่งเป็นมาตรฐานสากลด้านจริยธรรมและวิชาการ เพื่อคุ้มครองสิทธิและความปลอดภัยของอาสาสมัคร และเพื่อให้มั่นใจว่าข้อมูลน่าเชื่อถือ

หน้าที่สำคัญของหัวหน้าโครงการวิจัย (Principal Investigator - PI):

1. การดูแลอาสาสมัครและจริยธรรม:

• ต้องได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรม (EC) ก่อนเริ่มโครงการ
• กระบวนการขอความยินยอม (Informed Consent): ต้องให้ข้อมูลครบถ้วน ให้เวลาอาสาสมัครตัดสินใจ และต้องมอบสำเนาเอกสารที่มีลายเซ็นให้แก่อาสาสมัคร, หากอาสาสมัครขอถอนตัว นักวิจัยควรพยายามสอบถามเหตุผลแต่ต้องเคารพสิทธิของเขา

2. การรายงานความปลอดภัย (Safety Reporting):

• ต้องรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Adverse Event - AE) และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง (Serious Adverse Event - SAE)
• SAE: ต้องรายงานเบื้องต้นภายใน 24 ชั่วโมง ตามข้อกำหนดของ GCP หรือระเบียบท้องถิ่น

3.  การบันทึกและจัดการเอกสาร (Documentation):

• ต้องมี Investigator Site File (ISF) อยู่ที่ศูนย์วิจัย ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ Trial Master File
• เมื่อจบโครงการ ต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องของข้อมูล (Source data verification) และเก็บรักษาเอกสารไว้ระยะหนึ่ง (เช่น 2 ปีหลังขึ้นทะเบียน) ก่อนทำลาย

4.  การมอบหมายงาน (Delegation):

• PI สามารถมอบหมายงานให้ทีมงานได้ แต่ PI เป็นผู้รับผิดชอบสูงสุด (Ultimate Responsibility) ในทุกกรณี
• ผู้ได้รับมอบหมายต้องมีคุณสมบัติเหมาะสม (Qualified) และได้รับการอบรม (Trained) ก่อน ที่จะเริ่มปฏิบัติงานจริง หากทำก่อนอบรม ข้อมูลนั้นอาจใช้ไม่ได้

5.  ตัวอย่างสถานการณ์ที่ต้องระวัง (Scenarios):

• เอกสารหาย: เช่น หน้าเอกสารขอความยินยอมหายไป อาจถูกตั้งคำถามว่าอาสาสมัครได้รับข้อมูลครบถ้วนหรือไม่
• ความลับรั่วไหล (Confidentiality Breach):เช่น ลืมเอกสารคนไข้ไว้ที่เครื่องพิมพ์ส่วนกลาง ต้องรีบแก้ไข หาสาเหตุ และรายงานทันที,
• การจัดการยา (IP Management):หากอุณหภูมิตู้เก็บยาผิดปกติ (Temperature excursion) ต้องรายงานและจัดการตามความเหมาะสม

สรุป:ไม่ว่าจะมีทีมงานช่วยมากแค่ไหน หัวหน้าโครงการวิจัย (PI) คือผู้รับผิดชอบหลักในการกำกับดูแลให้การวิจัยดำเนินไปตามแผน (Protocol Compliance) และรักษาความปลอดภัยของอาสาสมัคร (Subject Safety)

บรรยายโดยเจ้าหน้าที่จากกองยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) อธิบายเรื่อง Regulation (กฎระเบียบ) และ Compliance (การปฏิบัติตามข้อกำหนด) ในการพัฒนาและขึ้นทะเบียนวัคซีนไว้ โดยแบ่งสาระสำคัญออกเป็น 4 ประเด็นหลัก ดังนี้:

1. กฎหมายและโครงสร้างการกำกับดูแล

• กฎหมายแม่บท: ยึดตาม พระราชบัญญัติยา พ.ศ. 2510 และฉบับแก้ไขเพิ่มเติม โดยนิยาม "วัคซีน" ถือเป็น "ยา" (ใช้ป้องกันโรค)
• ลำดับชั้นกฎหมาย: เริ่มจาก พ.ร.บ. ยา > กฎกระทรวง > ประกาศกระทรวงฯ > ประกาศ อย. > ประกาศกองยา ตามลำดับ (ตามศักดิ์ของ กม.)
• คำแนะนำ: ทีมวิจัยควรมอบหมายให้มีผู้รับผิดชอบในการติดตามกฎระเบียบอย่างใกล้ชิด เพราะมีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา ซึ่งอาจกระทบต่อการวิจัยที่กำลังดำเนินการอยู่

2. กระบวนการขออนุญาตและขึ้นทะเบียน (Registration Pathway)

กระบวนการไม่ได้เริ่มที่ตัวยา แต่เริ่มที่ "สถานที่" ก่อน โดยมีลำดับดังนี้:

1. ใบอนุญาตผลิตยา: ผู้ประกอบการต้องยื่นขออนุญาตผลิตยาก่อน โดยต้องผ่านการตรวจประเมินสถานที่ผลิตตามแบบแปลนมาตรฐาน GMP เมื่อผ่านแล้วจะได้ "ใบอนุญาตผลิตยาแผนปัจจุบัน"
   • ข้อควรระวัง: การมีใบอนุญาตผลิต ไม่ได้แปลว่าผลิตอะไรขายก็ได้ หรือผลิตภัณฑ์นั้นได้ GMP ทันที แต่เป็นการอนุญาตให้มีสิทธิ์ผลิตเพื่อวิจัยหรือยื่นขอขึ้นทะเบียนเท่านั้น
2. การขึ้นทะเบียนตำรับยา (Product Registration): เมื่อมีใบอนุญาตผลิตแล้ว จึงยื่นขอขึ้นทะเบียนตัวผลิตภัณฑ์ (วัคซีน) ผ่านระบบอิเล็กทรอนิกส์ (e-Submission)
   • รูปแบบการประเมิน: มี 2 แบบ คือ Full Assessment (ประเมินเต็มรูปแบบ) และ Abridged Assessment (ประเมินแบบย่อ โดยอ้างอิงผลจาก อย. ที่มีความรัดกุมสูง เช่น US FDA, EMA, หรือ WHO Prequalification)
   • การสนับสนุนในประเทศ: หากเป็นงานวิจัยของคนไทย อย. มีนโยบายช่วยเร่งรัดการประเมินและให้คำปรึกษาระหว่างทาง
3. การได้รับอนุมัติ: เมื่อผ่านการประเมิน จะได้รับ "ใบสำคัญการขึ้นทะเบียนตำรับยา" ซึ่ง ณ จุดนี้ผลิตภัณฑ์ถึงจะถือว่าได้มาตรฐาน GMP และสามารถผลิตจำหน่ายจริงได้ โดยใบทะเบียนมีอายุ 7 ปี

3. เอกสารประกอบการขึ้นทะเบียน (CTD)

เอกสารที่ใช้ยื่นเรียกว่า Common Technical Document (CTD) ประกอบด้วย 3 ส่วนสำคัญที่ต้องสัมพันธ์กัน:

1. Quality (คุณภาพ): เป็นแกนกลางที่สำคัญที่สุด หากคุณภาพการผลิตไม่สม่ำเสมอ ข้อมูลการทดลองในสัตว์หรือมนุษย์จะเชื่อถือไม่ได้เลย โดยเฉพาะวัคซีนที่เป็น "Process Defined Product" (กระบวนการผลิตกำหนดคุณลักษณะผลิตภัณฑ์) หากกระบวนการเปลี่ยนเพียงนิดเดียว ผลิตภัณฑ์อาจเปลี่ยนไปเลย
2. Non-clinical (การศึกษาในสัตว์ทดลอง)
3. Clinical (การศึกษาในมนุษย์)

• คำแนะนำ: ควรจัดทำ CTD ไปพร้อมๆ กับการทำวิจัย (Parallel) ไม่ใช่มาทำตอนจบ เพราะข้อมูลจะเติบโตไปพร้อมกับเฟสการวิจัย โดยแนะนำให้ศึกษาแนวทางของ ICH Guidelines เป็นหลัก

4. การกำกับดูแลหลังออกสู่ตลาด (Post-Marketing Compliance)

เมื่อวัคซีนได้รับอนุญาตแล้ว ยังมีภาระหน้าที่ที่ต้องทำต่อ (Compliance):

• Lot Release: วัคซีนทุกรุ่นการผลิตก่อนวางขาย ต้องส่งตัวอย่างให้ สถาบันชีววัตถุ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ ตรวจรับรองรุ่นการผลิตก่อนเสมอ
• Risk Management Plan (RMP): ต้องปฏิบัติตามแผนจัดการความเสี่ยง เช่น การติดตามความปลอดภัย (Safety monitoring) และรายงานอาการไม่พึงประสงค์
• มาตรฐานต่อเนื่อง: ต้องรักษามาตรฐาน GMP (การผลิต), GDP (การกระจายยา), และเตรียมพร้อมสำหรับ GVP (Good Pharmacovigilance Practice - การเฝ้าระวังความปลอดภัยทางยา)

สรุปคือ ในมุมมองของ Regulation การวิจัยพัฒนาวัคซีนต้องทำควบคู่ไปกับการเตรียมเอกสารคุณภาพ (Quality) และการปฏิบัติตามกฎหมายตั้งแต่วันแรก เพื่อให้ปลายทางสามารถขึ้นทะเบียนและผลิตจำหน่ายได้จริง

PS: กองยา https://drug.fda.moph.go.th/home-law-1/

ศักดิ์ของกฎหมาย: https://t-lerksuthirat.blogspot.com/2026/01/cu-mooc-4.html#more