[Hub of Talents/Knowledge] Module 10 Advanced Therapy Medicinal Products in Clinical Research (ATMPs) (note)

เมื่อก่อนที่เคยทำงานยังไม่มียาจาก ชีววัตถุ หลัง ๆ มาด้วยความที่มี innovation ใหม่ ๆ และ focus ไปที่กลุ่มคนป่วยที่มีความเฉพาะเจาะจงมากขึ้น เลยต้องมาอัพเดตเรื่องความรู้ในการทำงานวิจัยแนวนี้กันใหม่

ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products) หรือ ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการบำบัดรักษาขั้นสูง สามารถสรุปสาระสำคัญโดยเรียงลำดับจากนิยามสู่การปฏิบัติจริงได้ดังนี้

1. นิยามและประเภทของ ATMP

ATMP ไม่ใช่แค่หัตถการทางการแพทย์ (Medical Practice) แต่จัดเป็น "ยา" รูปแบบหนึ่งที่เรียกว่า "Living Drugs" (ยามีชีวิต) ซึ่งต้องผ่านกระบวนการจัดการที่ซับซ้อน (Substantial Manipulation) แบ่งออกเป็น 4 ประเภทหลัก:

1. Gene Therapy (GTMP): การใช้ยีนเพื่อการรักษา แบ่งเป็น
   • In-vivo: ฉีดตัวนำพา (Vector) เข้าสู่ร่างกายโดยตรง
   • Ex-vivo: นำเซลล์ออกมาดัดแปลงพันธุกรรมข้างนอกแล้วใส่กลับเข้าไป (เช่น CAR-T Cell)
2. Somatic Cell Therapy (sCTMP): การใช้เซลล์ที่ ไม่ได้ ดัดแปลงพันธุกรรม แต่ผ่านกระบวนการเพาะเลี้ยงหรือคัดแยก เพื่อปรับเปลี่ยนการทำงานของร่างกาย
3. Tissue Engineered Product (TEP): การสร้างเนื้อเยื่อขึ้นมาใหม่เพื่อทดแทนส่วนที่เสื่อมสภาพ เช่น การเพาะเลี้ยงกระดูกอ่อน
4. Combined ATMP: การใช้ร่วมกับอุปกรณ์ทางการแพทย์หรือโครงร่าง (Scaffold)

2. ความท้าทายในการพัฒนาและการผลิต (CMC & Manufacturing)

ความยากของ ATMP คือ "Process Defines Product" (กระบวนการผลิตกำหนดคุณลักษณะผลิตภัณฑ์)

• ความซับซ้อน: ต่างจากยาเคมี (Small molecules) ตรงที่ ATMP มีขนาดใหญ่ มีชีวิต และมีความแปรปรวนสูง โดยเฉพาะกรณีใช้เซลล์ของคนไข้เอง (Autologous) ซึ่งวัตถุดิบตั้งต้นของแต่ละคนไม่เหมือนกัน ทำให้ควบคุมความสม่ำเสมอ (Consistency) ได้ยาก
• GMP: ต้องผลิตภายใต้มาตรฐาน GMP ที่เข้มงวด ต้องมีการสอบกลับได้ (Traceability) และควบคุมความปลอดภัยสูง เช่น ความปลอดเชื้อ (Sterility)

3. การออกแบบการวิจัยทางคลินิก (Clinical Trial Design)

การวิจัย ATMP มีความละเอียดอ่อนกว่ายาปกติ ต้องอาศัยทีมสหสาขาวิชาชีพ (Multidisciplinary Team) โดยมีประเด็นสำคัญคือ:

• ระยะการวิจัย (Phases):
  • Early Phase: เน้นดู Safety, PK/PD และหาขนาดที่เหมาะสม (Dose Finding) มักใช้การเพิ่มโดสแบบระมัดระวัง (Dose escalation)
  • Staggering Dose: ในช่วงแรก ต้องเริ่มทำทีละคนและเว้นระยะเวลาเพื่อดูผลข้างเคียงเฉียบพลัน ก่อนจะทำในคนถัดไป
• ประชากร (Population): มักเริ่มในผู้ป่วยระยะท้ายที่ไม่มีทางเลือกอื่น (High Risk, High Benefit) และต้องมีการคัดกรองที่จำเพาะ เช่น มี Antigen เป้าหมายตรงกับยา
• การติดตามระยะยาว (Long-term Follow-up): อาจต้องติดตามนานถึง 15 ปี โดยเฉพาะ Gene Therapy เพื่อเฝ้าระวังความเสี่ยงการเกิดมะเร็งหรือผลกระทบทางพันธุกรรมในระยะยาว

4. ความปลอดภัยและความเสี่ยง (Safety & Risks)

เนื่องจากเป็นยามีชีวิต ความเสี่ยงจึงแตกต่างจากยาทั่วไป:

• ผลข้างเคียงเฉพาะ: เช่น Cytokine Release Syndrome (CRS) (พายุไซโตไกน์ทำให้ไข้สูง ความดันตก) หรือ ICANS (พิษต่อระบบประสาท) ซึ่งพบบ่อยใน CAR-T Cell
• ความเสี่ยงระยะยาว: การแทรกแซงพันธุกรรมอาจเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง (Insertional Mutagenesis) หรือการที่เซลล์เพิ่มจำนวนผิดปกติ
• Graft vs Host Disease (GvHD): กรณีใช้เซลล์จากผู้บริจาค (Allogeneic)

5. เส้นทางของผู้ป่วย (Patient Journey)

ผู้ป่วยต้องเตรียมตัวและรับความเสี่ยงที่ซับซ้อนกว่าปกติ:

• Ex-vivo Journey (เช่น CAR-T): ต้องเจาะเลือดเก็บเซลล์ (Leukapheresis) $\rightarrow$ รอผลิต (2 สัปดาห์ - 1 เดือน) $\rightarrow$ รับยาเคมีบำบัด (Lymphodepletion) เพื่อเคลียร์พื้นที่ $\rightarrow$ รับเซลล์กลับเข้าสู่ร่างกาย $\rightarrow$ นอน รพ. เฝ้าระวังอาการทางระบบประสาทและภูมิคุ้มกัน
• In-vivo Journey: สะดวกกว่า เพราะฉีดเข้าสู่ร่างกายเลย แต่อาจเกิดปฏิกิริยาต่อต้านไวรัสที่เป็นตัวนำพา (Vector) หรือตับอักเสบได้
• บทบาทผู้ดูแล (Caregiver): สำคัญมากในการช่วยสังเกตอาการทางระบบประสาทที่ผู้ป่วยอาจไม่รู้ตัว

โดยสรุป ATMP เป็นความหวังใหม่ที่เปลี่ยนจาก "ความฝัน" สู่ "ความจริง" ในการรักษาโรคที่เคยรักษาไม่ได้ แต่แลกมาด้วยความซับซ้อนในการผลิต การควบคุมคุณภาพที่เข้มงวด และกระบวนการวิจัยที่ต้องคำนึงถึงความปลอดภัยสูงสุด

แนวทางการจัดการความเสี่ยงที่เกิดจาก Cytokine Release Syndrome (CRS) หรือ "พายุไซโตไคน์" ทั้งในเชิงการป้องกัน (Prevention) การเฝ้าระวัง (Monitoring) และการรักษา (Treatment) ดังนี้ครับ

1. การออกแบบการวิจัยเพื่อลดความเสี่ยง (Prevention & Design) ก่อนที่จะเริ่มให้ยากับผู้ป่วย นักวิจัยต้องวางแผนเพื่อลดโอกาสเกิดความรุนแรงของ CRS ผ่านการออกแบบโปรโตคอล:

• การกำหนดขนาดและระยะเวลา (Dose & Staggering):
  • Staggering Dose: นักวิจัยจะใช้วิธีเริ่มให้ยากับอาสาสมัคร "ทีละคน" และเว้นระยะเวลา (Time gap) เพื่อติดตามผลข้างเคียงเฉียบพลัน (Acute AE) ให้แน่ใจก่อน จึงจะเริ่มให้คนถัดไป วิธีนี้ช่วยป้องกันไม่ให้เกิดเหตุการณ์รุนแรงกับผู้ป่วยหลายคนพร้อมกันหากเกิด CRS
  • Dose Selection: การกำหนดขนาดเริ่มต้น (Starting Dose) ต้องพิจารณาให้เหมาะสมกับปริมาณรอยโรค (Tumor Load) ของผู้ป่วย เพราะปฏิกิริยาความเป็นพิษมักขึ้นอยู่กับปริมาณยาและสภาวะของโรค
• การคัดกรองผู้ป่วย (Screening): ต้องประเมินความพร้อมของร่างกาย หากผู้ป่วยมีสัญญาณเตือน (Red Flags) หรือความเสี่ยงสูง อาจไม่สามารถเข้าร่วมโครงการได้

2. การเฝ้าระวังและวินิจฉัย (Monitoring & Detection) เนื่องจาก CRS มักเกิดจากการที่เซลล์ภูมิคุ้มกันเข้าไปทำลายเซลล์เป้าหมายและเกิดการอักเสบรุนแรง การเฝ้าระวังจึงสำคัญมาก:

• ระยะเวลาวิกฤต: ช่วงเวลาที่ต้องเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดที่สุดคือ 7-10 วันแรก หลังได้รับเซลล์บำบัด
• อาการที่ต้องจับตา: อาการสำคัญที่บ่งชี้ถึง CRS ได้แก่ ไข้สูง, หนาวสั่น, ความดันโลหิตตก (Hypotension), และภาวะขาดออกซิเจน (Hypoxia)
• การเตรียมทีมงาน: ทีมวิจัยและบุคลากรทางการแพทย์ต้องได้รับการฝึกอบรม (Training) ให้พร้อมตรวจจับอาการเฉียบพลันเหล่านี้ รวมถึงต้องให้ความรู้แก่ผู้ดูแล (Caregiver) ให้ช่วยสังเกตอาการด้วย,

3. การรักษาและแก้ไขสถานการณ์ (Management & Intervention) หากเกิด CRS ขึ้น นักวิจัยต้องมีมาตรการรองรับที่เตรียมไว้ล่วงหน้า (Safety SOP) ตามมาตรฐานความปลอดภัย:

• การใช้ยาต้าน: การจัดการหลักเมื่อเกิด CRS คือการให้ยาเพื่อระงับการอักเสบ โดยแหล่งข้อมูลระบุถึงการใช้ยา Anti-interleukin 6 (Anti-IL-6) เพื่อยับยั้งพายุไซโตไกน์
• ขั้นตอนปฏิบัติมาตรฐาน (Algorithm & SOP): ในโครงร่างการวิจัย (Protocol) ต้องระบุขั้นตอนการจัดการ (Algorithm) ไว้อย่างชัดเจนว่าหากเกิดความเป็นพิษระดับใด (Grading) จะต้องจัดการอย่างไร และต้องเตรียมยาหรือเครื่องมือช่วยชีวิตไว้ให้พร้อมใช้งานทันที (Safety SOP)

4. มาตรการหยุดยั้งเพื่อความปลอดภัย (Stopping Rules) เพื่อป้องกันความเสี่ยงในภาพรวม นักวิจัยต้องกำหนดกฎเกณฑ์ความปลอดภัยไว้:

• Dose Limiting Toxicities (DLT): กำหนดเพดานความเป็นพิษว่าระดับไหนที่รับไม่ได้ หากถึงจุดนั้นอาจต้องลดขนาดยา
• Stopping Rules: หากเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงหรือมีความเป็นพิษเกินเกณฑ์ที่กำหนด ต้องมีกฎในการ "หยุดรับอาสาสมัคร" หรือหยุดการวิจัยชั่วคราวเพื่อประเมินสถานการณ์ใหม่

สรุปคือ นักวิจัยจัดการกับ Cytokine Storm โดยเริ่มจากการออกแบบการให้ยาแบบเหลื่อมเวลา (Staggering) เพื่อจำกัดวงความเสียหาย, เฝ้าระวังอาการไข้และความดันตกอย่างใกล้ชิดในช่วงสัปดาห์แรก, และเตรียมยา Anti-IL-6 ไว้รักษาทันทีหากเกิดอาการ โดยทั้งหมดนี้ต้องระบุอยู่ในแผนบริหารจัดการความเสี่ยงอย่างชัดเจนก่อนเริ่มวิจัย

การติดตามผลระยะยาว หรือ Long-term Follow-up ในการวิจัย Gene Therapy มีความพิเศษและเข้มงวดกว่าการวิจัยยาทั่วไปมาก เนื่องจาก "ยา" ที่ใส่เข้าไปเป็นสิ่งมีชีวิต (Living Drugs) หรือมีการดัดแปลงพันธุกรรมที่อาจคงอยู่ในร่างกายผู้ป่วยตลอดชีวิต โดยมีรายละเอียดสำคัญจากการบรรยายดังนี้

1. ระยะเวลาที่ต้องติดตาม (Duration)

• นานถึง 15 ปี: ในขณะที่ยาเคมีทั่วไปอาจติดตามผลไม่กี่ปี แต่สำหรับ Gene Therapy หรือ ATMP ที่มีการตัดต่อพันธุกรรมและแทรกเข้าไปในจีโนม (Integration) หรือมีศักยภาพในการแฝงตัว (Latency) มาตรฐานสากลระบุให้ต้องติดตามผลยาวนานถึง 15 ปี
• รูปแบบการติดตาม: เมื่อจบโครงการวิจัยหลัก (Main Protocol) แล้ว ผู้ป่วยมักจะถูกย้ายไปติดตามต่อในรูปแบบ Registry Protocol เพื่อเก็บข้อมูลต่อเนื่องในระยะยาว

2. สิ่งที่ต้องเฝ้าระวังเป็นพิเศษ (Key Monitoring Aspects)

การติดตามระยะยาวไม่ได้ดูแค่ว่าหายจากโรคไหม แต่เน้นดูความปลอดภัยที่อาจเกิดขึ้นในอนาคต (Delayed Adverse Events) ได้แก่:

• ความเสี่ยงเรื่องมะเร็ง (Malignancy & Genotoxicity):
  • Insertional Mutagenesis: ความเสี่ยงที่ไวรัสพาหะ (Viral Vector) จะนำยีนไปแทรกในตำแหน่งที่ผิดปกติ แล้วไปกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง (Oncogene) ทำให้เกิดมะเร็งขึ้นมาใหม่ในอนาคต,,
  • Secondary Malignancy: กรณี CAR-T Cell ตัวเซลล์ที่ใส่เข้าไปอาจกลายพันธุ์เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวหรือมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเสียเอง (แม้จะพบน้อยมาก)
• พิษระยะยาว (Delayed Toxicity):
  • Hypogammaglobulinemia: ในผู้ป่วยที่ได้รับ CAR-T Cell รักษาโรคเลือด (Target CD19) เซลล์ B-cell ที่สร้างภูมิคุ้มกันจะถูกทำลายไปด้วย ทำให้ภูมิคุ้มกันต่ำในระยะยาว เสี่ยงต่อการติดเชื้อรุนแรง (Late Infection),
  • Neurological Events: อาการทางระบบประสาทที่อาจปรากฏขึ้นภายหลัง
  • Liver Fibrosis: กรณีฉีด Vector เข้าสู่ร่างกาย (In-vivo) อาจเกิดการอักเสบเรื้อรังที่ตับจนเกิดพังผืด
• ความคงอยู่ของเซลล์ (Persistence):
  • ต้องตรวจดูว่าเซลล์หรือยีนที่ใส่เข้าไปยังคงอยู่ในร่างกายหรือไม่ (Biodistribution & Persistence) และยังทำงานได้ดีอยู่หรือไม่ เพื่อยืนยันประสิทธิภาพการรักษาแบบหายขาด (Curative potential),

3. ความท้าทายและการจัดการ (Challenges & Management)

• บทบาทของผู้ดูแล (Caregiver): มีความสำคัญมากในระยะยาว เพราะต้องคอยสังเกตอาการผิดปกติที่อาจเกิดขึ้นที่บ้าน เช่น อาการทางระบบประสาท หรือการติดเชื้อ แล้วรีบแจ้งทีมแพทย์,
• ความร่วมมือของทีมแพทย์ (Multidisciplinary Team): เมื่อจบการวิจัยระยะสั้น ผู้ป่วยจะกลับไปอยู่ในการดูแลของแพทย์เจ้าของไข้ (Primary Team/Oncologist) ดังนั้นทีมวิจัยต้องประสานข้อมูลให้แพทย์ประจำตัวทราบว่าต้องเฝ้าระวังอะไรบ้างตลอด 15 ปีนี้
• การสูญหายของผู้ป่วย (Lost to follow-up): เป็นความท้าทายสำคัญ การรักษาความสัมพันธ์และให้ความรู้แก่ผู้ป่วย (Education) ว่าทำไมต้องมาตรวจสม่ำแม้จะหายป่วยแล้ว จึงเป็นเรื่องจำเป็นมาก

สรุปคือ Long-term follow-up ของ Gene Therapy เปรียบเสมือน "พันธะสัญญา" ระยะยาวระหว่างนักวิจัยกับผู้ป่วย เพื่อเฝ้าระวังความเสี่ยงทางพันธุกรรมและมะเร็งที่อาจเกิดขึ้นได้แม้เวลาจะผ่านไปเป็นสิบปี

สรุปความแตกต่างระหว่าง Autologous และ Allogeneic Cell Therapies ได้ดังนี้ครับ

1. แหล่งที่มาและการนำไปใช้ (Source & Usage)

• Autologous (จากตนเองเพื่อตนเอง):
  • กระบวนการ: เป็นการนำเซลล์หรือเนื้อเยื่อออกมาจาก "ผู้ป่วยคนหนึ่ง" ผ่านกระบวนการในห้องปฏิบัติการ (เช่น คัดแยก, เพิ่มจำนวน, หรือตัดต่อพันธุกรรม) แล้วนำกลับเข้าไปรักษาใน "ผู้ป่วยคนเดิม"
  • ลักษณะ: เปรียบเสมือนการสั่งตัดเสื้อผ้าเฉพาะบุคคล (Custom-made) คือ 1 Batch การผลิต สำหรับ 1 คนไข้
• Allogeneic (จากผู้บริจาคเพื่อคนหมู่มาก):
  • กระบวนการ: เป็นการนำเซลล์จาก "ผู้บริจาค (Donor)" มาผ่านกระบวนการผลิต แล้วนำไปใช้รักษา "ผู้ป่วยได้หลายๆ คน" (ใครก็ได้ที่มีคุณสมบัติเข้าเกณฑ์)
  • ลักษณะ: มักเรียกว่าผลิตภัณฑ์แบบ "Off-the-shelf" (หยิบจากชั้นวางได้เลย) คล้ายกับยาสำเร็จรูปที่ผลิตเตรียมไว้แล้ว

2. ความท้าทายในการผลิตและคุณภาพ (Manufacturing & Consistency)

• Autologous:
  • ควบคุมยาก: วัตถุดิบตั้งต้น (Starting Material) มาจากผู้ป่วยแต่ละคน ซึ่งมีความแปรปรวนสูงมาก ขึ้นอยู่กับอายุ เพศ ประวัติการรักษา และความรุนแรงของโรค ทำให้ยากที่จะควบคุมให้ผลิตภัณฑ์มีความสม่ำเสมอ (Consistency) ในทุกๆ ล็อต
  • ความเสี่ยง: มีโอกาสเกิด Manufacturing Failure (ผลิตไม่สำเร็จ) หรือใช้เวลาผลิตนานเกินไปจนผู้ป่วยรอไม่ไหว
• Allogeneic:
  • ควบคุมง่ายกว่า: สามารถคัดเลือกเซลล์จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี (Cell Bank) มาผลิต ทำให้ควบคุมคุณภาพ ความบริสุทธิ์ (Purity) และมาตรฐานได้ดีกว่า และสามารถผลิตในปริมาณมาก (Scale up) ได้

3. ระยะเวลาและการเข้าถึง (Time & Access)

• Autologous: ต้องใช้เวลาในการผลิต (Vein-to-vein time) เช่น กระบวนการทำ CAR-T Cell อาจใช้เวลาตั้ง แต่ 2 สัปดาห์ถึง 4 เดือน ผู้ป่วยบางรายที่เป็นมะเร็งระยะลุกลามอาจรอไม่ไหว
• Allogeneic: ลดข้อจำกัดเรื่องเวลา เพราะผลิตเตรียมไว้แล้ว สามารถนำมาใช้ได้ทันทีเมื่อผู้ป่วยต้องการ ซึ่งเป็นทิศทางในอนาคตที่นักวิจัยพยายามพัฒนาเพื่อลดต้นทุนและเพิ่มการเข้าถึง

4. ความปลอดภัย (Safety Concerns)

• Autologous: เนื่องจากเป็นเซลล์ของตัวเอง ร่างกายจึงไม่ต่อต้าน แต่มีความเสี่ยงเฉพาะตัว เช่น ถ้ากระบวนการเก็บเซลล์หรือผลิตมีการปนเปื้อน จะส่งผลกระทบโดยตรงต่อผู้ป่วยรายนั้น
• Allogeneic: มีความเสี่ยงเพิ่มเติมที่ต้องเฝ้าระวังคือ ภาวะ Graft versus Host Disease (GvHD) (เซลล์ที่ใส่เข้าไปต่อต้านร่างกายผู้ป่วย) หรือร่างกายผู้ป่วยปฏิเสธเซลล์ ซึ่งต้องมีการติดตามผลอย่างใกล้ชิด

สรุป: ปัจจุบันการรักษาแบบ Autologous ยังเป็นวิธีหลัก (เช่น CAR-T Cell ในปัจจุบัน) แต่มีข้อจำกัดเรื่องราคาแพง กระบวนการซับซ้อน และใช้เวลานาน ในขณะที่ Allogeneic คือเป้าหมายในอนาคตที่จะช่วยให้ยาราคาถูกลงและผู้ป่วยเข้าถึงได้ง่ายขึ้น

การจัดการกับต้นทุนการผลิตที่สูงลิ่วของ ATMP (ซึ่งปัจจุบันมีราคาต่อรายสูงถึงหลัก 10 ล้านบาท) เป็นความท้าทายหลักที่นักวิจัยและผู้พัฒนากำลังเร่งแก้ไข โดยมีแนวทางและกลยุทธ์สำคัญดังนี้ครับ:

1. เปลี่ยนจาก "สั่งตัด" เป็น "เสื้อโหล" (Autologous $\rightarrow$ Allogeneic/Off-the-shelf) สาเหตุหลักที่ต้นทุนสูงเพราะปัจจุบันเน้นทำแบบ Autologous (ใช้เซลล์คนไข้เอง) ซึ่งต้องผลิตแบบ "1 Batch ต่อ 1 คนไข้" ทำให้ไม่สามารถผลิตจำนวนมากเพื่อลดต้นทุนได้ (Economy of scale)

• แนวทางแก้ไข: นักวิจัยกำลังมุ่งพัฒนาไปสู่ Allogeneic หรือ Off-the-shelf products คือการใช้เซลล์จากผู้บริจาค (Donor) มาผลิตเตรียมไว้ล่วงหน้า
• ข้อดี: ช่วยลดความซับซ้อนในกระบวนการผลิต ลดระยะเวลาการรอคอย และที่สำคัญคือ ลดค่าใช้จ่าย ได้อย่างมหาศาล เพราะสามารถผลิตทีละมากๆ ได้

2. เปลี่ยนจาก "ทำนอกร่างกาย" เป็น "ทำในร่างกาย" (Ex-vivo > In-vivo) การทำ Ex-vivo (เช่น CAR-T Cell แบบเดิม) ต้องดูดเซลล์ออกไปเลี้ยงและตัดต่อในห้องแล็บที่ต้องใช้มาตรฐาน Clean Room สูงมาก ก่อนฉีดกลับเข้าไป

• แนวทางแก้ไข: พัฒนาเทคโนโลยี In-vivo Engineering คือการฉีดตัวนำพา (Vector) หรือยีนเข้าไปในร่างกายผู้ป่วยโดยตรงเพื่อให้ไปออกฤทธิ์แก้ไขเซลล์ภายในร่างกายเลย
• ข้อดี: ตัดกระบวนการเพาะเลี้ยงเซลล์ภายนอกที่ยุ่งยากและแพงออกไป ทำให้ต้นทุนลดลงและจัดการได้ง่ายขึ้น

3. การพัฒนาศูนย์การผลิตในโรงพยาบาล (Hospital-based Production)

• ในประเทศไทย มีความพยายามสร้าง Hospital-based Clinical Trials (เช่น ที่จุฬาฯ หรือมหิดล) โดยลงทุนสร้างศูนย์ผลิตเซลล์และยีนบำบัดที่มีมาตรฐานสากล (Clean room, GMP) ภายในโรงเรียนแพทย์เอง
• การผลิตเองในประเทศโดยบุคลากรไทย (เภสัชกร, นักเทคนิคการแพทย์) ช่วยลดการพึ่งพาการนำเข้ายาสำเร็จรูปจากต่างประเทศที่มีราคาสูงมาก และเป็นการสร้าง Hub เพื่อให้บริการคนไข้ไทยได้จริง

4. การใช้เทคโนโลยีใหม่ (New Technologies)

• มีการขยายขอบเขตจาก DNA ไปสู่ RNA medicine (เช่น mRNA) หรือการปรับแต่ง Epigenetics ซึ่งจากบทเรียนช่วงโควิดพิสูจน์แล้วว่าเทคโนโลยี RNA สามารถผลิตได้เร็วและมีประสิทธิภาพสูง (Powerful) ซึ่งอาจเป็นทางเลือกที่คุ้มค่ากว่าในอนาคต

สรุปคือ นักวิจัยพยายามแก้ปัญหาต้นทุนโดยการ "ลดความเป็นปัจเจก" (เลิกทำทีละคน) และ "ลดขั้นตอน" (ฉีดเข้าตัวเลยไม่ต้องเลี้ยงข้างนอก) เพื่อให้ ATMP กลายเป็นยาที่คนทั่วไปสามารถเข้าถึงได้จริง ไม่ใช่แค่ความหวังราคาแพง

"Off-the-shelf" (ผลิตภัณฑ์แบบพร้อมใช้) ในบริบทของการรักษามะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CAR-T Cell Therapy ซึ่งเป็นแนวโน้มสำคัญในอนาคต มีรายละเอียดดังนี้ครับ

1. นิยามและหลักการ (Definition)

• Allogeneic: แนวทาง "Off-the-shelf" หรือที่ทางวิชาการเรียกว่า Allogeneic คือการใช้เซลล์จาก "ผู้บริจาค (Donor)" มาผลิตเป็นยาเตรียมไว้ล่วงหน้า แทนที่จะใช้เซลล์ของผู้ป่วยเอง (Autologous),
• ความหมาย: เปรียบเสมือนสินค้าที่วางอยู่บนชั้น (Shelf) ที่แพทย์สามารถหยิบมาใช้รักษาผู้ป่วยได้ทันทีเมื่อต้องการ โดยไม่ต้องรอผลิตใหม่

2. ทำไมถึงสำคัญมากสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง? (Critical Advantages)

ปัญหาหลักของวิธีดั้งเดิม (Autologous) คือต้องนำเลือดผู้ป่วยไปผลิต ซึ่งใช้เวลานาน (2 สัปดาห์ - 4 เดือน) แนวทาง Off-the-shelf เข้ามาแก้ปัญหา 2 เรื่องใหญ่:

1. เรื่องเวลา (Time): ผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามบางราย "รอไม่ได้" หากต้องรอผลิตนาน อาการอาจแย่ลงหรือเสียชีวิตก่อนยาจะเสร็จ การมี Off-the-shelf ช่วยให้ผู้ป่วยได้รับยาต้านมะเร็งทันที
2. เรื่องราคา (Cost): ปัจจุบันการรักษาแบบเฉพาะบุคคลมีราคาสูงมาก (ไม่ต่ำกว่า 10 ล้านบาท) การผลิตแบบ Off-the-shelf จะช่วยลดต้นทุนการผลิตและค่าใช้จ่ายลงได้ เพราะสามารถผลิตจำนวนมากได้

3. ข้อได้เปรียบด้านการผลิต (Manufacturing Consistency)

การผลิตจากเซลล์ผู้บริจาคมีข้อดีในเชิงคุณภาพเมื่อเทียบกับการใช้เซลล์ผู้ป่วยมะเร็ง:

• คุณภาพวัตถุดิบ: ผู้ป่วยมะเร็งมักมีร่างกายอ่อนแอ ผ่านการให้ยาเคมีบำบัด หรือมีอายุมาก ทำให้เซลล์ตั้งต้น (Starting Material) มีความแปรปรวนสูงและคุณภาพอาจไม่ดี แต่ "ผู้บริจาค" สามารถคัดเลือกคนที่สุขภาพแข็งแรงได้ ทำให้ได้เซลล์ตั้งต้นที่มีคุณภาพสม่ำเสมอ,
• การผลิตจำนวนมาก (Scale-up): สามารถผลิตเป็น Batch ใหญ่เพื่อใช้กับคนไข้หลายๆ คนได้ (Economy of scale) ต่างจากแบบเดิมที่ต้องผลิต 1 Batch ต่อ 1 คนไข้เท่านั้น ซึ่งทำได้ยากและแพง

4. ความเสี่ยงที่ต้องเฝ้าระวังพิเศษ (Specific Safety Concerns)

แม้จะมีข้อดีมาก แต่การใช้เซลล์คนอื่นมาใส่ในร่างกายเรา มีความเสี่ยงเฉพาะที่ต้องระวังในการทำวิจัยคือ:

• Graft versus Host Disease (GvHD): ภาวะที่เซลล์ของผู้บริจาค (Graft) มองว่าร่างกายผู้ป่วยเป็นสิ่งแปลกปลอมและเข้าไปทำลายเนื้อเยื่อผู้ป่วย ซึ่งในการวิจัยทางคลินิกสำหรับ Off-the-shelf product จะต้องมีการเฝ้าระวัง (Monitor) ภาวะนี้อย่างใกล้ชิด,
• การถูกต่อต้าน: ร่างกายผู้ป่วยอาจสร้างภูมิคุ้มกันมาทำลายเซลล์ยา ทำให้ยาอยู่ในร่างกายได้ไม่นานและประสิทธิภาพลดลง

5. ทิศทางในอนาคต

ปัจจุบัน Off-the-shelf เริ่มมีการศึกษาใช้ในมะเร็งเม็ดเลือด แต่เป้าหมายต่อไปคือการขยายผลไปสู่ มะเร็งก้อน (Solid Tumor) เช่น มะเร็งตับ หรือมะเร็งปอด ซึ่งยังเป็นปัญหาใหญ่ในการรักษาปัจจุบัน

Insertional Mutagenesis เป็นความเสี่ยงสำคัญของการรักษาด้วยยีน (Gene Therapy) ทั้งแบบ In-vivo และ Ex-vivo (เช่น CAR-T Cell) ซึ่งเกิดจากการที่สารพันธุกรรมใหม่ที่เราต้องการใส่เข้าไป แทรกตัวเข้าไปในจีโนม (Genome) ของผู้ป่วยในตำแหน่งที่ผิดปกติ โดยมีความเสี่ยงเฉพาะเจาะจงดังนี้

1. การกระตุ้นให้เกิดโรคมะเร็ง (Oncogenesis / Tumorigenesis): ความเสี่ยงหลักคือการที่ยีนหรือตัวนำพา (Viral Vector) เข้าไปแทรกตัวในตำแหน่งที่ไปกระตุ้น "ยีนก่อมะเร็ง" (Oncogene) ส่งผลให้เซลล์เกิดการแบ่งตัวผิดปกติอย่างควบคุมไม่ได้ จนพัฒนากลายเป็นเนื้องอกหรือมะเร็งขึ้นมาในระยะยาว

2. การเกิดมะเร็งทุติยภูมิ (Secondary Malignancy): ในกรณีของการนำเซลล์มาดัดแปลงพันธุกรรม (เช่น CAR-T Cell) หากเกิด Insertional Mutagenesis ตัวเซลล์ยาที่ใส่เข้าไปนั้นอาจกลายสภาพเป็นมะเร็งเสียเอง เช่น กลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว (Leukemia) หรือมะเร็งต่อมน้ำเหลือง (Lymphoma) ซึ่งแม้จะพบได้ไม่บ่อย แต่เป็นความเสี่ยงที่ต้องเฝ้าระวัง

3. ผลกระทบระยะยาวที่คาดเดาไม่ได้ (Unpredictable Long-term Effects): เนื่องจากเป็นการเปลี่ยนแปลงระดับ DNA ผลกระทบนี้อาจไม่แสดงอาการในทันที แต่เป็นความเสี่ยงสะสมในระยะยาว ทำให้การวิจัย Gene Therapy มีข้อกำหนดให้ต้องติดตามผลผู้ป่วย (Long-term follow-up) นานถึง 15 ปี เพื่อเฝ้าระวังภาวะ Genotoxicity และการเกิดมะเร็งจากการรักษาเหล่านี้โดยเฉพาะ