[Hub of Talents/Knowledge] Module 6 Emerging Trial Models (note)

ส่วน module จะบอกถึงความหลากหลายของ clinical trial ที่มีอยู่ การทำ clinical trial ขึ้นอยู่กับลักษณะของตัวโรค การรักษา และยา Single patient ก็สามารถทำได้ ถ้าตัวยาที่ให้มีความซับซ้อน และจำเพาะต่อบุคคลนั้น ๆ หรือแม้กระทั่ง trail ที่มีการปรับเปลี่ยนไปตามสถานการณ์จริง เพื่อให้ดู practical มากสุด แต่ confounding ก็จะแยะ ดังนั้นต้องมี population size ที่ใหญ่พอในการที่จะบอกความสำคัญทางสถิติ

4 บทเรียนนี้เป็น podcast ทั้งหมด งงเหมือนกันทำไมทำเป็น learning tool แบบนี้ เอาจริง ๆ น่าจะเอาเคสตัวอย่างในไทยมายกตัวอย่างหน่อย เพราะอยากเห็นงานวิจัยในไทยที่มีอยู่จริง

More information: https://hubs.nrct.go.th/list-hub-of-talents-and-knowledge/

รูปแบบการวิจัย (Trial Designs) 4 ประเภทหลัก ที่เป็นนวัตกรรมใหม่ในการวิจัยทางการแพทย์ ดังนี้

1. Adaptive Design (การออกแบบวิจัยแบบปรับเปลี่ยนได้)

เปรียบเสมือนการใช้ GPS นำทางที่อัปเดตเส้นทางได้ตลอดเวลา ต่างจากการวิจัยแบบเดิมที่เป็นเหมือนแผนที่กระดาษตายตัว

หลักการสำคัญ:

• Interim Analysis: มีการวิเคราะห์ข้อมูลเป็นระยะระหว่างการทดลอง ไม่ต้องรอจนจบโครงการ
• Pre-specified Rules: การปรับเปลี่ยนต้องอยู่ภายใต้กฎที่ระบุไว้ล่วงหน้าในโครงการวิจัย (Protocol) เท่านั้น ไม่ใช่เปลี่ยนตามใจชอบ

รูปแบบการปรับเปลี่ยน:

• Adaptive Sample Size: ปรับเพิ่มจำนวนอาสาสมัครได้หากข้อมูลยังไม่ชัดเจนเพียงพอ
• Adaptive Randomization: ปรับสัดส่วนการสุ่ม ตัวอย่างเช่น หากยา A ดูเหมือนจะได้ผลดีกว่ายา B ระบบจะเพิ่มโอกาสให้อาสาสมัครใหม่ได้รับยา A มากขึ้น
• Adaptive Seamless Design: การรวบระยะที่ 2 (Phase 2) และระยะที่ 3 (Phase 3) เข้าด้วยกัน เมื่อจบระยะ 2 แล้วได้ผลดี ก็เดินหน้าต่อระยะ 3 ได้ทันทีโดยไม่ต้องหยุดโครงการเพื่อขออนุมัติใหม่

ตัวอย่างการศึกษา (Case Studies):

• Recovery Trial (COVID-19): ใช้รูปแบบ Platform Trial เปรียบเสมือนเวทีกลางที่ทดสอบยาหลายตัวพร้อมกัน หากตัวไหนไม่ได้ผล (เช่น Hydroxychloroquine) จะถูกคัดออกทันที ส่วนตัวที่ได้ผล (เช่น Dexamethasone) ก็นำไปใช้รักษาจริงได้เลย
• I-SPY 2 (มะเร็งเต้านม): เน้นหาว่ายาตัวไหนเหมาะกับพันธุกรรม (Biomarker) แบบไหน หากยาตัวไหนผลดีมากในระยะที่ 2 จะถูกส่งต่อ (Graduate) ไปทดลองระยะที่ 3 ทันที เป็นการเร่งกระบวนการพัฒนายา

2. Bridging Studies (การศึกษาเพื่อเชื่อมโยงข้อมูล)

เปรียบเสมือนการ "สร้างสะพาน" เชื่อมข้อมูลยาจากต่างประเทศ (เช่น ยุโรป/อเมริกา) มาใช้กับประชากรกลุ่มใหม่ (เช่น เอเชีย) โดยไม่ต้องเริ่มนับหนึ่งทำวิจัยใหญ่ใหม่ทั้งหมด

เป้าหมาย: ไม่ใช่การพิสูจน์ว่ายาได้ผลหรือไม่ (เพราะรู้แล้วจากเมืองนอก) แต่เน้นดู 3 อย่างในประชากรกลุ่มใหม่:

1.     Efficacy (ประสิทธิผล):ยากระตุ้นการตอบสนองได้เหมือนเดิมไหม
2.     Safety (ความปลอดภัย): มีผลข้างเคียงแปลกๆ หรือไม่
3.     PK/PD (เภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์): การดูดซึม การกระจายตัว และการกำจัดยาออกจากร่างกาย แตกต่างกันหรือไม่ เนื่องจากพันธุกรรมที่ต่างกันอาจส่งผลต่อการเผาผลาญยา (เช่น ยา Warfarin ที่คนเอเชียเผาผลาญได้ช้ากว่า)

ตัวอย่างการศึกษา (Case Studies):

• ยา Olanzapine (รักษาโรคจิตเภท): จะนำเข้าจีน จึงทำ Bridging Study ในคนจีน 60 คน แบบ Open Label (รู้ว่าได้ยาจริง) เพื่อดูค่า PK และความปลอดภัย ผลออกมาใกล้เคียงกับตะวันตก จึงได้รับอนุมัติโดยไม่ต้องทำ Phase 3 ใหม่
• วัคซีน COVID-19 (Pfizer/BioNTech ในญี่ปุ่น): ทำในคนญี่ปุ่น 160 คน แต่ใช้ดีไซน์ Randomized Double-Blind (มีการใช้ยาหลอกและปิดบังข้อมูล) เพราะต้องการวัดระดับภูมิคุ้มกัน (Immunogenicity) ซึ่งละเอียดอ่อนกว่า จึงต้องเข้มงวดกว่ายาปกติ

3. Pragmatic Trials (การวิจัยในสถานการณ์จริง)

เน้นวัดผล Effectiveness (ประสิทธิผลในโลกจริง) ต่างจากการวิจัยดั้งเดิมที่เน้น Efficacy (ประสิทธิภาพในห้องแล็บ)

ข้อแตกต่างสำคัญ:

• เปรียบเทียบ: การวิจัยดั้งเดิมเหมือนขับรถแข่งในสนามที่สมบูรณ์แบบ แต่ Pragmatic Trial เหมือนขับรถบ้านบนถนนจริงที่มีรถติดและหลุมบ่อ
• กลุ่มตัวอย่าง: รับผู้ป่วยหลากหลาย เหมือนที่เจอในโรงพยาบาลจริง (มีโรคแทรกซ้อน, สูงอายุ) ไม่คัดกรองเข้มงวด
• การรักษา:ยืดหยุ่น แพทย์ปรับยาได้ตามความเหมาะสม ไม่บังคับเคร่งครัด
• ผลลัพธ์ (Outcomes): เน้น Patient-centered เช่น คุณภาพชีวิต, การกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำ, หรือความคุ้มค่าทางเศรษฐศาสตร์

ตัวอย่างการศึกษา (Case Studies):

• PROMISE Trial (โรคหัวใจ): เปรียบเทียบการวินิจฉัยด้วย CT Scan (ใหม่) กับ Stress Test (ดั้งเดิม) ในผู้ป่วยเจ็บหน้าอก หลังวินิจฉัยแล้วปล่อยให้หมอรักษาตามดุลยพินิจ ผลพบว่าทั้งสองวิธีให้ผลลัพธ์ทางคลินิก (เช่น การเสียชีวิต/หัวใจวาย) ไม่ต่างกัน
• SRIS (ลดการกินเค็ม): ทำในชุมชน เน้นให้ความรู้เพื่อเปลี่ยนพฤติกรรมการทำอาหาร (ไม่ใช่จัดอาหารคลีนให้กิน) ผลคือลดความดันโลหิตได้จริง พิสูจน์ว่านโยบายให้ความรู้สามารถใช้ได้ผลในระดับประเทศ

4. Single IND (การขออนุมัติใช้ยาสำหรับผู้ป่วยเฉพาะราย)

เปรียบเสมือน "ทางออกสุดท้าย (Last Resort)" ในสถานการณ์ความเป็นความตาย ที่เปิดช่องทางให้แพทย์นำยาหรือนวัตกรรมที่ยังไม่ผ่านการรับรองมาใช้ช่วยชีวิตผู้ป่วยได้,

• หลักการสำคัญ:
  • Life-threatening & No Alternative: ใช้เมื่อผู้ป่วยอยู่ในภาวะวิกฤตถึงชีวิตและไม่มีทางรักษาอื่นแล้ว
  • Process over Product: เป็นหัวใจสำคัญของ Personalized Medicine (เช่น การนำเซลล์คนไข้ไปตัดต่อพันธุกรรมแล้วฉีดกลับ) ซึ่งผลิตภัณฑ์สุดท้ายของแต่ละคนไม่เหมือนกัน กฎระเบียบจึงเปลี่ยนจากการตรวจสอบ "ตัวผลิตภัณฑ์" (เหมือนตรวจขนมปังทุกก้อน) ไปเป็นการตรวจสอบมาตรฐาน "กระบวนการผลิต" (ตรวจห้องครัวและสูตร) แทน,
• บทบาทของแพทย์ (High Responsibility):
  • แพทย์ผู้รักษาต้องรับบทเป็น Sponsor Investigator (ผู้สนับสนุนการวิจัย) มีหน้าที่ยื่นขออนุมัติจาก อย. และคณะกรรมการจริยธรรม (IRB/EC),
  • ต้องประเมินความเสี่ยงและรับผิดชอบการติดตามความปลอดภัยอย่างใกล้ชิด เพราะเป็นการใช้ยาที่ข้อมูลยังไม่ครบถ้วน
  • ในกรณีฉุกเฉิน หน่วยงานกำกับดูแลสามารถอนุมัติได้ภายใน ไม่กี่ชั่วโมง
• ตัวอย่างการศึกษา (Case Studies):
  • การรักษาเชื้อราในสมอง: กรณีนักร้องดังที่ติดเชื้อราหายากและยาที่มีในไทยรักษาไม่ได้ จึงต้องขอนำเข้ายา Voriconazole แบบเร่งด่วน
  • Autologous Stem Cell: การนำสเต็มเซลล์คนไข้มาเพาะเลี้ยงเป็นกระดูกอ่อนเพื่อรักษาข้อเข่าเสื่อม เป็นตัวอย่างการกำกับดูแลที่ "กระบวนการ"

---

สรุปจุดเด่นของทั้ง 4 รูปแบบ:

• Adaptive Design: เน้น ความเร็วและความยืดหยุ่น (ปรับเปลี่ยนแผนได้ตามข้อมูล Real-time),
• Bridging Studies: เน้น การขยายผลข้ามเชื้อชาติอย่างประหยัด (เชื่อมโยงข้อมูลเดิม ไม่ต้องนับหนึ่งใหม่),
• Pragmatic Trials: เน้น ผลลัพธ์ที่นำไปใช้ได้จริงในระบบสาธารณสุข (วัดผลในโลกความเป็นจริง ไม่ใช่ห้องแล็บ),
• Single IND: เน้น การกู้ชีพผู้ป่วยเฉพาะรายและการแพทย์แม่นยำ (ทางออกสุดท้ายสำหรับเคสวิกฤตที่รองรับ Personalized Medicine)

Trial Type	Primary Objective	Key Methodology Features	Advantages	Challenges and Risks	Example Cases	Target Patient Group	Source
Adaptive Design	To find faster, more efficient, and ethical answers in drug development by allowing changes to the study based on interim data.	Interim Analysis, Pre-specified Rules, Adaptive Sample Size Re-estimation, Adaptive Randomization, and Adaptive Seamless Design (combining Phases 2 and 3).	Reduces time and costs, allows early termination of ineffective treatments, increases patient chances of receiving better treatments, and improves statistical power.	High complexity in design and analysis, requires expert statisticians, risk of Type I error (false positives), and regulatory hurdles.	RECOVERY Trial (COVID-19), I-SPY2 Trial (Breast Cancer).	Patients in need of faster access to effective treatments, such as those with COVID-19 or aggressive cancer.	1
Pragmatic Trial	To bridge the gap between efficacy in controlled labs and effectiveness in real-world clinical practice.	Diverse patient participants, flexible treatment protocols reflecting real practice, and a focus on Patient-Centered Outcomes (quality of life, cost).	High external validity (results apply to real life), useful for policy makers, and evaluates treatments in messy, real-world conditions.	Low internal validity due to less control, risk of confounding factors, and requires larger sample sizes to overcome "noise" in data.	PROMISE Trial (Heart disease diagnosis), Salt Reduction Intervention Study (SRIS).	General patients in community or hospital settings with various comorbidities and backgrounds.	2
Bridging Study	To provide a scientific shortcut for approving a drug in a new region or population by linking existing data to the new population.	Small-scale clinical studies, PK/PD (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) analysis, and safety and efficacy verification in specific ethnic groups.	Faster and cheaper than repeating Phase 3 trials, avoids redundant research, and accounts for ethnic/biological differences (e.g., genetics, metabolism).	Stringent sample selection to ensure representativeness, clinical interpretation of statistical differences, and varying requirements from local regulators.	Olanzapine (Zyprexa) in China, BioNTech COVID-19 vaccine in Japan.	Specific ethnic or regional populations (e.g., Asians vs. Caucasians) to ensure drug safety and proper dosage.	3
Single Patient IND	To provide life-saving treatment or symptom relief for a single patient with a life-threatening condition and no other options.	Sponsor-Investigator (physician-led) model, IRB approval, regulatory emergency approval, and focus on ATMPs (Advanced Therapeutic Medical Products).	Provides hope for hopeless cases, rapid access to unapproved drugs/technologies, and allows access for patients ineligible for standard trials.	Unknown side effects, high physician responsibility, limited to one specific case (not for broad use), and ethical/equity concerns regarding costs.	Voriconazole for rare fungal infection (2003), Hydroxychloroquine/Ivermectin (early COVID-19), Autologous Mesenchymal Stem Cells for osteoarthritis.	Individual patients with terminal or severe conditions who have exhausted all standard treatments.	4

[1] Adaptive design

[2] Pragmatic trial

[3] Bridging studies

[4] Single IND