Note: Deciding When to Use PARP Inhibitors, and Which One

 บทความเก่า แต่เอามาเขียนสรุปสำหรับความเข้าใจตัวเอง

https://www.ajmc.com/view/deciding-when-to-use-parp-inhibitors-and-which-one

โดยรวม

- เป็นเรื่องเกี่ยวกับการใช้ PARP1 inhibitor ว่าควรจะใช้เมื่อไหร่ ให้กับคนไข้ประเภทไหน และต้องข้อบ่งชี้อะไรบ้างก่อนที่จะให้ PARP1 inhibitor เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพสูงสุด

- โฟกัสมะเร็งรังไข่

- เนื่องจากตอนนี้มี PARP1 inhibitors อยู่ 3 ตัว ที่อยู่ในการทดลองระดับคลินิค

1.olaparib

2.rucaparib

3.niraparib

- ยาทั้ง 3 ตัวมีโครงสรางทางเคมีต่างกัน และให้ประสิทธิผล และผลข้างเคียงที่ต่างกัน ดังนั้นจึงมีคำถามว่า

1. ควรให้ PARP1 แก่คนไข้ประเภทไหนดี

2.ควรจะให้เมื่อไหร่

3.อะไรเป็นตัวบ่งชี้ (biomarkers) ว่าคนไข้คนนี้ควรจะได้รับ PARP1 และดูว่า PARP1 มีประสิทธิภาพในการรักษาแค่ไหน

4.ควรให้ PARP1 inhibitors ตัวไหน

- การตัดสินใจว่าเมื่อไหร่จะใช้ PARP1 inhibitors -- ดูจากเรื่องการซ่อมแซมดีเอ็นเอของตัวเซลล์

- HR (homologous recombination) เป็นกระบวการหนึ่งในการซ่อมแซมดีเอ็นเอหักแบบสายคู่ (DNA double strand break repair) ซึ่งป้องกันเซลล์ปกติไม่ให้เกิดการกลายพันธุ์จนกระทั่งกลายไปเป็นเซลล์มะเร็ง

- การกลายพันธุ์ของ BRCA ที่พบเจอในเซลล์มะเร็ง มีผลกระทบต่อการซ่อมแซมแบบ HR ทำให้เซลล์ปกติกลายเป็นเซลล์มะเร็งได้

- ในช่วงปี 2005 มีการค้นพบว่า การยับยั้งการทำงานของ PARP ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ซ่อมแซมดีเอ็นเอหักแบบสายเดี่ยว (single broken strands) ส่งผลต่อดีเอ็นเอของเซลล์มะเร็งโดยที่ดีเอ็นเอของเซลล์มะเร็งมีความเสียหายแบบหักเป็นสายคู่มากขึ้น ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งไม่สามารถอยู่รอดได้ ในขณะที่เซลล์ปกตินั้นยังสามารถรอดชีวิตอยู่ได้

- 40-50% ของคนที่เป็น epithelial ovarian cancer มักจะมีการเปลี่ยนแปลงในระดับพันธุกรรมของยีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมแบบ HR

- ซึ่งถ้าเราสามารถรู้ได้ว่าคนไข้คนนี้ มีการเปลี่ยนแปลงในระดับพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์ (germline) หรือเซลล์ร่างกาย (somatic) ที่ส่งผลต่อการทำงานของ HR  ตรงนี้จะช่วยให้เราสามารถตัดสินใจได้ว่า เราควรจะใช้ PARP inhibitor

- Rucaparib -- เริ่มใช้คนไข้ที่มี BRCA mutations both germline/somatic mutations; ได้รับอย่างน้อย 2 lines of chemotherapy

- Olaparib -- ใช้สำหรับการรักษา (treatment) และ maintenance ของผู้ป่วยที่โรคมะเร็งไข่มีการกำเริบกลับมา (recurrent)

- Niraparib -- ใช้สำหรับ maintenance ของผู้ป่วยที่โรคมะเร็งรังไขกำเริบกลับมา

ตัวบ่งชี้ทางชีวิภาพว่าการซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบ HR ชำรุดจริงใน ผป. ที่เป็นโรคมะเร็งรังไข่

- HR deficiency testing ยังมีความซับซ้อน และยังต้องการพัฒนาให้มีความแม่นยำมากขึ้น

- AREIL 2 trial -- ใช้ NGS ในการหา LOH ที่สัมพันธ์กับการสูญเสีย HR และตอบสนองต่อการรักษาด้วย Rucaparib ข้อมูลจากการศึกษาได้แสดงให้เห็นว่า กลุ่ม BRCA mutant ให้การตอบสนองต่อ Rucaparib ค่อนข้างดี เมื่อเทียบกับกลุ่ม BRCA-wt in both high and low LOH

- NOVA trial – ผป. ตอบสนองต่อ niraparib ค่อนข้างดีในกลุ่มที่มี BRCA mutations แต่อย่างไรก็ตาม non-BRCA mutation ก็ยังให้ผลที่ดี

เลือก PARP ตัวไหนดีในการรักษา?

มีหลายปัจจัยที่ต้องคิด

- ยาตัวอื่น ๆ ที่ ผป. กำลังได้รับอยู่ – drug-drug interaction

- ตารางการให้โดสยา

- ประกันสุขภาพจ่ายไหม

- PARP แต่ละตัวที่จะถูก metabolize โดยลักษณะทีแตกต่างกัน (detoxification steps from 1 to 3; biotransformation, conjugation and excretion)

- ความดันโลหิตที่สูงขึ้น (hypertension) และความอ่อนล้า (fatigue) เป็นผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นได้หลังจากได้รับยาในกลุ่มนี้ ซึ่งการปรับโดสก็เป็นเรื่องสำคัญในการทีลดผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น